ICLUSIG 15 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de

• leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I
• ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

Voir les rubriques Posologie et mode d'administration sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et 4.4 sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Effets indésirables importants

Myélosuppression

Iclusig est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les

Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l'administration d'Iclusig, ou à en réduire la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Occlusion artérielle

Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d'évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation de l'hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d'instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins.

Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés dans l'essai de phase 2 PACE (voir rubrique Effets indésirables). Certains patients ont présenté plus d'un événement.

Le délai médian d'apparition des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement.

Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, de revascularisation ou d'accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Chez ces patients, il convient d'envisager d'autres options de traitement avant l'instauration du traitement par le ponatinib.

Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une occlusion artérielle, et en présence d'une baisse de la vision ou d'un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'œil) doit être pratiqué. Iclusig doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion artérielle. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).  

Thromboembolie veineuse

Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues dans l'essai de phase 2 PACE (voir rubrique Effets indésirables).

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une thromboembolie. En présence d'une thromboembolie, le traitement par Iclusig doit être interrompu immédiatement. Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Des occlusions veineuses rétiniennes, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par Iclusig. En cas de baisse de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'œil) doit être pratiqué.

Hypertension

L'hypertension peut majorer le risque de survenue d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Au cours du traitement par Iclusig, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L'hypertension doit être traitée jusqu'à normalisation. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas d'aggravation significative de l'hypertension artérielle, d'une hypertension labile ou d'une hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d'une sténose de l'artère rénale doit être envisagée.

Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Iclusig, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Insuffisance cardiaque congestive

Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par Iclusig, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par l'arrêt d'Iclusig. L'arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Pancréatite et lipase sérique

L'administration d'Iclusig a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux de la lipase sérique s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'arrêter l'administration d'Iclusig et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.

Hépatotoxicité

Iclusig peut provoquer une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l'ont développé au cours de la première année de traitement. Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique.

Hémorragie

Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par Iclusig.

L'incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par Iclusig doit être arrêté et les patients examinés, en cas d'hémorragie grave ou sévère.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après la mise sur le marché.

Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques.

En cas de survenue, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement uniquement lorsque l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.

Interactions médicamenteuses

La prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants et d'inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (voir « Myélosuppression » et « Hémorragie »). Aucune étude formelle étudiant l'association du ponatinib avec les anticoagulants n'a été menée.

Allongement de l'intervalle QT

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Toutefois, aucune étude plus approfondie n'a été réalisée sur l'intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence en lactase Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de tolérance

Dans l'essai de phase 2 PACE (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), les effets indésirables graves les plus fréquents > 2 % (fréquences des effets apparus sous traitement) étaient les suivants : pneumonie (7,3 %), pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive (2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %).

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10%, 7% et 9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients.

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2 PACE, avec un minimum de 64 mois de suivi, parmi lesquels des effets indésirables graves chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement.

Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. L'incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d'issue fatale n'a été rapporté.

Après un suivi minimum de 64 mois, la prévalence des réactions indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans le groupe LMC-PB et de 9 % dans le groupe LAL Ph+.

Dans l'essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), avec une durée médiane de suivi de 31,1 mois, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 10 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg) et des effets indésirables graves sont survenus chez 4,3 % des patients (cohorte 45 mg). Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 4,3 %, 2,1 % et 3,2 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les fréquences des effets indésirables se basent sur 449 patients LMC et LAL Ph+ exposés au ponatinib dans l'essai de phase 2 PACE. Voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations sur les principales caractéristiques des participants à l'étude. Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont listés par système classe-organe et par fréquence dans le

Tableau 4. Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 4 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ; fréquence rapportée selon l'incidence des événements apparus sous traitement

* Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché

Description d'effets indésirables sélectionnés

Occlusion vasculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Des cas graves d'occlusion vasculaire sont survenus chez des patients traités par Iclusig, comprenant des évènements cardiovasculaires, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques et des évènements thrombotiques veineux. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Dans l'essai de phase 2 PACE (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), avec un minimum de 64 mois de suivi, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Dans l'ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2 PACE, parmi lesquels des effets indésirables graves survenus chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement. Les délais médians d'apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 351, 611 et 605 jours dans l'essai PACE. Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients.

Dans l'essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), avec une durée médiane de suivi de 31,1 mois, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 4,3 %, 2,1 % et 3,2 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Dans l'ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 10 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), parmi lesquels des effets indésirables graves chez 4,3 % des patients (cohorte 45 mg). Les délais médians d'apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 295, 379 et 23 jours dans l'essai OPTIC. Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg de OPTIC, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse.

Myélosuppression

Une myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La fréquence des thrombocytopénies, neutropénies et anémies de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC (voir Tableau 5). Une myélosuppression a été rapportée chez les patients dont les constantes biologiques initiales étaient normales, ainsi que chez ceux ayant des anomalies biologiques préexistantes.

L'interruption du traitement due à une myélosuppression n'était pas fréquente (thrombocytopénie 4 %, neutropénie et anémie < 1 % pour chacune).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions cutanées sévères (telles que syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées avec certains inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement toute suspicion de réaction cutanée, en particulier la présence de cloques, de desquamation, d'atteinte des muqueuses ou de symptômes systémiques.

Tableau 5 Fréquence des anomalies biologiques de grade 3/4* et cliniquement pertinentes chez ≥ 2 % des patients, tous groupes pathologiques confondus, dans l'essai de phase 2 (N = 449) : suivi minimum de 64 mois pour tous les patients inclus

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit être utilisé durant la grossesse uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.

Allaitement

On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet du ponatinib sur la fertilité chez l'homme. Chez les rats, le traitement par ponatinib a entraîné des effets sur la fertilité des femelles tandis que la fertilité des mâles n'était pas affectée (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Substances pouvant augmenter la concentration sérique du ponatinib

Inhibiteurs du CYP3A

Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4.

L'administration concomitante d'une dose orale unique de 15 mg d'Iclusig et de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un inhibiteur puissant du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l'exposition systémique au ponatinib, les valeurs d'ASC_0-∞ et de C_max du ponatinib étant respectivement plus élevées de 78 % et 47 % que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.

La prudence s'impose et une réduction de la posologie initiale d'Iclusig à 30 mg doit être envisagée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.

Substances pouvant réduire la concentration sérique du ponatinib

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'une dose unique de 45 mg d'Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A, à 19 volontaires sains, a entraîné une réduction de l'ASC_0-∞ et de la C_max du ponatinib de 62 % et 42 %, respectivement, par rapport à l'administration du ponatinib seul.

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé avec le ponatinib doit être évitée, et il convient de rechercher des alternatives à l'inducteur du CYP3A4, à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques d'une sous-exposition au ponatinib.

Substances actives dont la concentration sérique peut être modifiée par le ponatinib

Substrats de transporteurs

In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d'augmenter la concentration plasmatique de substrats co-administrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec ces médicaments.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement.

Avant l'initiation du traitement par ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Posologie

La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Pour la dose standard de 45 mg une fois par jour, un comprimé pelliculé de 45 mg est disponible. Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

L'arrêt de ponatinib doit être envisagé si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).

Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant. Une diminution de la dose d'Iclusig à 15 mg doit être envisagée pour les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure en prenant en compte les facteurs suivants lors de l'évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d'obtention d'une réponse et taux de transcrits BCR-ABL (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée. Chez les patients en perte de réponse, la dose d'Iclusig peut être à nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée de 30 mg ou 45 mg une fois par jour par voie orale.

Prise en charge des toxicités

Des ajustements de la posologie ou une interruption du traitement doivent être envisagés pour la prise en charge de la toxicité hématologique et extra-hématologique. En cas d'effets indésirables sévères, le traitement doit être suspendu.

Chez les patients dont les effets indésirables se sont résolus, le traitement par Iclusig peut être ré-introduit et une augmentation de la dose, jusqu'à la dose journalière utilisée avant la survenue de l'effet indésirable, peut être envisagée si cela est cliniquement indiqué.

Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg ou 30 mg.

Myélosuppression

Les ajustements de la posologie en cas de neutropénie (PNN* < 1,0 x 10⁹/l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines < 50 x 10⁹/l) non associées à la leucémie sont résumés dans le Tableau 1.

Tableau 1 Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression

Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse

En cas de suspicion d'un évènement occlusif artériel ou d'une thromboembolie veineuse chez un patient, le traitement par Iclusig doit être immédiatement interrompu. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables) après la résolution de l'événement occlusif artériel ou veineux.

L'hypertension peut favoriser le risque d'événements occlusifs artériels. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée.

Pancréatite

Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 2.

Tableau 2 Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d'augmentation des taux de lipase/amylase

Toxicité hépatique

Un arrêt définitif ou temporaire peut s'avérer nécessaire selon les indications figurant dans le Tableau 3

Tableau 3 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique

*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d'analyses

Patients âgés

Sur les 449 patients ayant participé à l'étude clinique d'enregistrement d'Iclusig, 155 (35 %) avaient ≥ 65 ans. Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables.

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

L'excrétion rénale n'est pas une voie importante d'élimination du ponatinib. Iclusig n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l'insuffisance rénale est terminale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Iclusig s'administre par voie orale. Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les comprimés. Prendre Iclusig au moment ou en dehors des repas.

Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans le récipient d'origine à l'abri de la lumière.

Le flacon contient une capsule scellée qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.

Sans objet.

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.

Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine-kinase, Code ATC : L01EA05

Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase. Le ponatinib inhibe l'activité tyrosine-kinase d'AB et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI₅₀ de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR-ABL. Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations BCR-ABL testées (y compris T315I), et permet de supprimer l'émergence de clones mutants. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée.

Le ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABLT315I.

Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM). Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des

34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l'activité de phosphorylation CRK-like (CRKL), un biomarqueur de l'inhibition de BCR-ABL, au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique.

Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI₅₀ < 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.

Efficacité et tolérance clinique

Essai PACE

La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.

Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non-obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.

L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR) à 12 mois. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).

Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie par une réponse hématologique complète (CHR) ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.

Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient : la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale. Par ailleurs, des analyses post hoc ont été réalisées pour mesurer la relation entre les réponses cytogénétiques (MCyR) et moléculaires (MMR) à court terme et les résultats de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) à long terme, le maintien de la réponse (MCyR et MMR) après des diminutions de dose ainsi que la SSP et la SG par statut d'événement artériel occlusif.

L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Les caractéristiques démographiques initiales sont décrites dans le Tableau 6 ci-dessous.

Tableau 6 Caractéristiques démographiques et pathologiques pour l'essai PACE

Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'inclusion.

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 7, le Tableau 8 et le Tableau 9.

Tableau 7 Efficacité d'Iclusig chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en phase chronique

Les patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d'ITK antérieurs ont obtenu de meilleures réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement. L'intensité de dose médiane était de 28 mg/jour ou 63 % de la dose attendue de 45 mg.

Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49 % (66/136) ont obtenu une MCyR.

Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.

Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 2,8 mois (intervalle : 1,6 à 11,3 mois) et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 5,5 mois (intervalle : 1,8 à 55,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, les durées médianes de MCyR et de MMR n'avaient pas encore été atteintes. D'après les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier, 82 % (IC à 95 % : [74 % - 88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32,2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61 % (IC à 95 % : [51 % - 70 %]) des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité que les patients atteints de LMC-PC maintiennent leur MCyR et leur MMR n'a pas changé lorsque l'analyse a été prolongée jusqu'à 5 ans.

Avec un suivi minimum de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont vu leur maladie se transformer en LMC-PA ou en LMC-PB.

Pour l'ensemble des patients atteints de LMC-PC (n = 267), ainsi que pour les patients de la cohorte A du groupe LMC-PC Résistant/Intolérant (N = 203) et les patients de la cohorte B T315I (N = 64), la survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. Pour l'ensemble du groupe LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % et 73,3 %, respectivement, comme le montre la Figure 1.

Figure 1 - Estimations de la survie globale selon Kaplan-Meier dans la population LMC-PC (population traitée)

Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou une MMR au cours de la première année de traitement affichaient une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG par rapport aux patients qui n'ont pas obtenu les réponses thérapeutiques. Une MCyR à 3 mois présentait une forte corrélation statistiquement significative avec la SSP et la SG (p < 0,0001 et p = 0,0006, respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de la SSP et de la SG avec une MCyR à 12 mois (p = <0,0001 et p = 0,0012, respectivement).

Tableau 8 Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistants ou intolérants

L'intensité de dose médiane était de 32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA.

Tableau 9 Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants

L'intensité de dose médiane était de 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+.

Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (intervalle : 0,4 à 3,7 mois) et 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, la durée médiane de la MaHR, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement : 19,4 mois), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 2,9 mois) et de LAL Ph+ (durée médiane du traitement : 2,7 mois), a été estimée respectivement à 12,9 mois (intervalle : 1,2 à 68,4 mois), 6,0 mois (intervalle : 1,8 à 59,6 mois), et 3,2 mois (intervalle : 1,8 à 12,8 mois).  

Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2 PACE, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.

L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion artérielle, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un « effet de report » aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.

Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC

Dans l'essai de phase 2 PACE, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue d'événements indésirables. Des recommandations supplémentaires concernant une réduction de dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l'absence d'événements indésirables ont été introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d'événements vasculaires occlusifs. Avec un suivi minimum de 48 mois, et environ 2 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective, il restait 110 patients atteints de LMC-PC. Une majorité de ces patients inclus (82/110 patients ; 75 %) recevait 15 mg à leur dernière dose, tandis que 24/110 patients (22 %) recevaient 30 mg et 4/110 (4 %) recevaient 45 mg. Au moment de l'initiation de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective), il restait 99 patients atteints de LMC-PC parmi lesquels 77 patients (78 %) recevaient 15 mg à leur dernière dose dans l'étude.

Tolérance

Dans l'essai de phase 2 PACE, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR à une dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR après réduction de la dose à 30 mg, principalement en raison d'événements indésirables.

Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une MCyR; moins d'événements se sont produits après une réduction de dose.

Tableau 10 Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de

LMC-PC ayant obtenu une MCyR à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le 7 avril 2014)

Le délai médian d'apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement. Après ajustement pour l'exposition, l'incidence des premiers événements occlusifs artériels était supérieure au cours des 2 premières années de suivi et a décliné après diminution de l'intensité de la dose (après recommandation d'une diminution de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent également contribuer à ce risque d'occlusion artérielle.

Efficacité

Des données issues de l'essai de phase 2 PACE sont disponibles pour le maintien de la réponse (MCyR et MMR) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre, quelqu'en soit le motif. Le tableau 11 présente ces données pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 30 mg.

La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre a maintenu sa réponse (MCyR et MMR) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une partie des patients n'a pas eu de réduction de dose, conformément à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

Tableau 11 Maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une

MCyR ou une MMR à la dose de 45 mg (extraction des données le 6 février 2017)

L'activité anti-leucémique d'Iclusig a également été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I avec escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l'étude est terminée. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une MCyR avec une durée médiane du suivi de 55,5 mois (intervalle : 1,7 à 91,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude, 25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une MCyR (la durée médiane de la MCyR n'avait pas été atteinte).

Essai de phase 2 ouvert randomisé OPTIC

La sécurité et l'efficacité d'Iclusig ont été évaluées dans l'essai de phase 2 OPTIC, un essai d'optimisation de dose. Les patients admissibles étaient atteints d'une LMC-PC jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de la kinase antérieurs ou accompagnée d'une mutation T315I. La résistance de la LMC-PC à un inhibiteur de kinase antérieur était définie comme l'échec d'obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l'obtention d'une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d'une nouvelle mutation du domaine de kinase BCR-ABL1 ou d'une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter une BCR-ABL^IS > 1 % (réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l'entrée dans l'étude. Les patients ont reçu une des trois doses initiales : 45 mg une fois par jour par voie orale, 30 mg une fois par jour par voie orale ou 15 mg une fois par jour par voie orale. Les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l'objet d'une réduction de dose obligatoire à 15 mg une fois par jour jusqu'à l'obtention d'une BCR-ABL^IS _≤ 1 %. Le critère d'évaluation principal était la réponse moléculaire basée sur l'obtention d'une BCR-ABL^IS_≤ 1 % à 12 mois. Tous les patients avaient atteint le point-temps de 12 mois (critère d'évaluation principal) à la date limite d'analyse des données primaires. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 31,1 mois (IC à 95 % : 24,1, 36,0). Seuls les résultats d'efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont présentés ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig : 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les caractéristiques démographiques à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 12 pour les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.

Tableau 12 Caractéristiques démographiques et pathologiques dans l'essai OPTIC

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 13.

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.

Dans l'ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR-ABL à l'entrée dans l'étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L'analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l'inclusion présentait des taux de BCR-ABL^IS_≤ 1 % à 2 mois chez les patients avec et sans T315I (voir Tableau 13 ci-dessous). Aucune mutation n'a été détectée à l'inclusion dans l'étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.

Avec un minimum de deux années de suivi chez les patients atteints d'un LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 10,6 % et 3,2 %, respectivement.

Tableau 13 Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LMC-PC ayant reçu Iclusig à une dose initiale de 45 mg dans l'essai de phase 2 OPTIC

^(a) Population ITT (N=93) définie comme les patients qui présentaient des transcriptions b2a2/b3a2 BCR ABL1. ^(b) Le critère d'évaluation principal était le taux de BCR-ABL1^IS ≤1 % à 12 mois. Défini comme un ratio ≤1 % de BCR ABL en transcriptions ABL sur l'échelle internationale (IS) (c.-à-d. BCR-ABL^IS_≤1 % ; les patients doivent présenter la transcription b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique mesuré par la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse quantitative (qRT PCR).

^(c)  L'IC à 98,3 % est calculé à l'aide de la méthode binomiale exacte (Clopper-Pearson).

^(d)  Sur les 93 patients, deux patients n'ont pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et ont été exclus de l'analyse de réponse par mutation.

^(e)  Le critère d'évaluation secondaire était la MCyR à 12 mois qui combine les réponses cytogénétiques complètes (pas de cellules Ph+ détectables) et partielles (1 % à 35 % de cellules Ph+ dans au moins 20 métaphases).

^(f)  L'analyse se base sur la population cytogénétique ITT (N = 91) définie comme les patients qui ont fait l'objet d'une évaluation cytogénétique à l'inclusion avec l'examen d'au moins 20 métaphases. Un patient qui présentait une réponse cytogénétique complète à l'inclusion a été exclu de l'analyse.

^(g)  Sur les 91 patients, un patient n'a pas fait l'objet d'une évaluation des mutations à l'inclusion et a été exclu de l'analyse de réponse par mutation.

Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réponse cytogénétique complète (CCyR) à 12 mois, la réponse moléculaire majeure (MMR) à 12 et 24 mois, la réponse hématologique complète à 3 mois, le délai de réponse, la durée de réponse, le maintien de la réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (OS). En outre, l'évaluation supplémentaire incluait les taux de réponse moléculaire à chaque visite du patient à 3 mois d'intervalle pendant 36 mois sur la base de l'obtention d'une BCR-ABL^IS _≤ 1 %.

• À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une CCyR et une MMR. À 24 mois, 24 % (18/75) ont obtenu une MMR. La durée médiane de la MMR n'avait pas encore été atteinte.
• La durée médiane du traitement par ponatinib était de 21 mois.
• Sur les 45 patients ayant fait l'objet d'une réduction de dose après l'obtention d'une BCR-ABL^IS_≤ 1 %, 28 patients (62 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins 90 jours. Sur les 28 patients, 18 patients (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au moins un an. La durée médiane de la réponse (MR2) n'a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la MR2 à 12 mois et 24 mois étaient respectivement de 79,13 % et 73,17 %.
• Les taux de réponse moléculaire (mesurés selon l'obtention d'une BCR-ABL^IS _≤ 1 %) à 12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤2 TKI antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 TKI antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été étudié chez 39 patients leucémiques qui ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires, ont été recueillis en début d'étude et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n'a été détecté au niveau de l'intervalle QTc moyen durant l'étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n'ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un changement QTcF moyen estimé de -6,4 ms (intervalle de confiance supérieur -0,9 ms) à la C_max dans le cas du groupe recevant 60 mg.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Iclusig chez les enfants de la naissance à moins d'1 an, dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+. L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+ (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Les concentrations maximales de ponatinib sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la C_max et de l'ASC. Les moyennes géométriques (CV%) de la C_max et des expositions ASC _(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1296 ng•h/ml (48 %). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (C_max et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas.

L'administration concomitante d'Iclusig avec un inhibiteur puissant de la sécrétion d'acide gastrique a entraîné une légère diminution de la C_max du ponatinib sans diminution de l'ASC_0-∞.

Distribution

In vitro, la liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %). Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n'est pas déplacé par l'administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. À la dose quotidienne de 45 mg, la moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution à l'équilibre est de 1101 l (94 %), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l'espace extravasculaire. Les études in vitro ont suggéré que le ponatinib n'est pas un substrat, ou qu'il est un faible substrat pour la glycoprotéine (P-gp) et pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le ponatinib n'est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d'anions organiques humains OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1.

Biotransformation

Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases en un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent respectivement 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation.

Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n'a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, les transporteurs d'anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro. De ce fait, des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition des substrats de ces transporteurs médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire. Les études in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition du métabolisme des substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6 médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire.

Une étude in vitro réalisée sur des hépatocytes humains a indiqué que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'induction du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A médiée par le ponatinib sont également peu susceptibles de se produire.

Élimination

Après des doses uniques ou répétées de 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 22 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue. A la posologie d'un comprimé par jour, les expositions plasmatiques (ASC) du ponatinib sont environ 1,5 fois plus importantes entre la première dose et l'état d'équilibre. Bien que les expositions plasmatiques du ponatinib aient augmenté jusqu'à l'état d'équilibre avec une administration continue des doses, une analyse pharmacocinétique de population prédit une augmentation limitée de la clairance orale apparente dans les deux premières semaines de l'administration continue, ce qui n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique. Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [¹⁴C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.

Insuffisants rénaux

Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisants hépatiques

Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La C_max du ponatinib était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et chez les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La C_max et l'ASC_0-∞ du ponatinib étaient inférieures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et la demi-vie d'élimination plasmatique du ponatinib était plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère mais la différence n'était pas cliniquement significative par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale.

Les données in vitro n'ont révélé aucune différence au niveau du taux de liaison aux protéines plasmatiques entre les échantillons plasmatiques des sujets en bonne santé et ceux des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée et grave). Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucune différence majeure dans la pharmacocinétique du ponatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel que soit son grade. Une réduction de la posologie initiale d'Iclusig chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Une prudence particulière s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les effets d'Iclusig n'ont pas été étudiés à des doses supérieures à 30 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (catégories Child-Pugh A, B ou C).

Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

Iclusig a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de carcinogénicité.

Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique.

Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée lors des études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. Ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Des hyper-/hypoplasies des chondrocytes ont été constatées dans les épiphyses durant les études de toxicité à doses répétées chez le rat.

Chez le rat, des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.

Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicologie, une peau sèche et squameuse a été observée.

Durant une étude chez le rat, un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien ont été observés, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.

Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicologie à doses répétées sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Chez les singes Cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, une atrophie folliculaire de la thyroïde a été observée, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.

On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus.

Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes, et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.

Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale a été rapportée sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel fœtal et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des doses toxiques pour la mère. De multiples altérations squelettiques et des tissus mous ont également été observées à des doses non toxiques pour la mère.

Dans une étude de fertilité portant sur des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des femelles étaient diminués à des niveaux de dose correspondant aux expositions cliniques humaines. Des signes de perte d'embryon avant et après l'implantation ont été rapportés chez les rats femelles, ce qui signifie que le ponatinib peut altérer la fertilité des femelles. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Chez les jeunes rats, une mortalité liée à des effets inflammatoires a été observée chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré-sevrage et la phase de post-sevrage précoce. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement durant l'étude de toxicité chez les animaux juvéniles.

Dans une étude de carcinogénicité menée sur deux ans chez des rats mâles et femelles, l'administration par voie orale de ponatinib à une dose de 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour aux mâles et à une dose de 0,2 et 0,4 mg/kg/jour aux femelles n'a pas induit d'effets tumorigènes. La dose de 0,8 mg/kg/jour administrée aux femelles a entraîné un niveau d'exposition plasmatique généralement inférieur ou équivalent à l'exposition humaine à une dose comprise entre 15 mg et 45 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence du carcinome épidermoïde de la glande clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de ces résultats chez l'humain n'est pas connue.

Élimination

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d'un diamètre de 6 mm environ et portant l'inscription gravée « A5 » sur une face.

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d'un diamètre de 8 mm environ et portant l'inscription gravée « C7 » sur une face.

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d'un diamètre de 9 mm environ et portant l'inscription gravée « AP4 » sur une face.

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30, 60 ou 180 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30 ou 90 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Carboxyméthylamidon sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé

Talc

Macrogol 4000 poly(alcool vinylique) Dioxyde de titane (E171)